1994
任陳定南競選省長之「全國醫師後援會」會長，以台南為政治舞台。
1996
當選第3屆國大代表。
1998
當選台南市立法委員，四連霸立委。
2010
當選台南改制直轄市後第一屆市長，並於2014年連任。
2015.01-2015.08
主張台南市議長賄選案結案前不進議會，長達232天不進議會。
2016.02
高雄美濃地震台南維冠金龍大樓倒塌，救災指揮獲肯定。
2017.09
內定接任行政院長。
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賴清德原是成功大學醫學院附設醫院的醫師，1994年陳定南參選省長，台南負責操盤的人透過醫界人脈找上賴清德幫忙助選。他的助選演講生動活潑、打動人心，後來民進黨就找他選國代。
賴清德棄醫從政，起初知名度不高，沒什麼人認識他，但他形象斯文、清新，加上作風低調，人氣逐漸累積。1996年，賴清德當選台南市國民大會代表，2年後競選立委成功，一路連任，成了四連霸立委。
台南縣市合併升格前夕，賴清德展現強烈企圖心，一舉擊敗當時的台南市長許添財及台南縣長蘇煥智，獲得民進黨提名，再以61萬9897票、60.41%壓倒性的得票率，打敗國民黨提名的郭添財，成為第一任直轄市台南市長。
2014年賴清德競選連任市長，不設競選總部，不立看板，不插旗幟，不用宣傳車，結果以71萬1557票、72.9%得票率擊敗國民黨提名人黃秀霜，寫下台南藍綠對決的新紀錄，立下「賴清德障礙」。
任陳定南競選省長之「全國醫師後援會」會長，以台南為政治舞台。
當選第3屆國大代表。
當選台南市立法委員，四連霸立委。
當選台南改制直轄市後第一屆市長，並於2014年連任。
主張台南市議長賄選案結案前不進議會，長達232天不進議會。
高雄美濃地震台南維冠金龍大樓倒塌，救災指揮獲肯定。
內定接任行政院長。
台南市維冠金龍大樓倒塌，賴清德抵達現場了解狀況，並指示救人優先。中央社檔案照片
維冠金龍大樓倒塌，賴清德4天不眠不休坐鎮指揮，神情疲累。中央社檔案照片
賴清德就職3週年記者會時，指著自己眼角的魚尾紋說，這是推動市政的光榮標記。中央社檔案照片
2016年台南市議會臨時會，國民黨議員建議議長李全教（左）與市長賴清德（右）握手。李全教主動上前，兩人握手約1秒。中央社檔案照片
台南市長賴清德與小孩擊掌。（圖取自賴清德臉書www.facebook.com）中央社
賴清德參選大台南市長，立委余天上台高歌助陣。中央社檔案照片
當然，任何政治人物的從政之路都不會全無波瀾，賴清德也一樣，台南市長任內民氣高，爭議也不少。
1.不進議會：賴清德連任市長順利，他支持的議長賴美惠卻未能連任，議長寶座被國民黨李全教拿下；賴清德認定李全教涉及黑金賄選，拒進市議會長達200多天。2015年8月監委列出五大缺失彈劾他，賴清德則強力還擊，質疑監察院違法擴權。
2.登革熱疫情：2015年8月，台南市登革熱疫情逐漸升溫，全國近兩週新增493例病例中，近9成都在台南市，甚至有2起死亡案例。台南市議長李全教批評賴清德「草菅人命」，要他快進議會。8月28日，賴清德宣布「掃除黑金已看見曙光」，重返議會備詢。
3.台南市區鐵路地下化計畫爭議多年，賴清德執行在現有軌道東側興建地下化鐵路（即「東移」），涉及私有地徵收與拆遷，引發反南鐵東移自救戶激烈抗爭，並將此案與苗栗大埔案相提並論。
賴清德一向小心保護家人隱私，他的兩個孩子讀幼稚園到國中時，只要別人問起父親職業，都說父親在「當兵」。賴清德不愛應酬，幕僚也極盡全力保護老闆，有時甚至連賴清德出國訪問，也要等他坐上飛機，台南市政府才會對外證實。
內定接任閣揆的消息曝光後，台南鄉親頗為看好，祝福由四方湧來。接掌全國繁雜政務，直接承擔人民對政府的施政期待，賴清德肩頭重擔肯定輕不了，考驗仍在後頭。
2012年8月天秤颱風來襲，賴清德依據氣象資料獨排眾議不放假，成為台中以南唯一不放颱風假的縣市。結果當地風雨果真不大，網友封為「賴神」。
2012年、2013年皆傳出賴清德於交通途中，以醫師身分救治患者。網友披露義行，並以日劇角色「仁醫」為他的暱稱（右為仁醫主角大澤隆夫）。